Nasceu em Fortaleza, Ceará em 6 de julho de 1864. Aos oito anos muda-se com a família para o Recife (PE) e aprende solfejo e piano com o pai. Com a morte deste, em 1880, torna-se responsável pelo sustento da família e passa a trabalhar como tipógrafo e professor de música, ficando impossibilitado de prosseguir seus estudos no curso de Humanidades.

Durante sua juventude, manteve amizade com mestres da Faculdade de Direito do Recife (PE). De volta ao Ceará, colaborou em diversos jornais ligados a causa abolicionista. Em 1885 muda-se para o Rio de Janeiro e dois anos depois compõe Dança dos Negros, uma das primeiras obras com motivos étnicos brasileiro.

No campo literário, os movimentos romântico, e naturalista, em voga na Europa, influenciavam diversos escritores brasileiros, como Olavo Bilac, Machado de Assis, Aluísio Azevedo e Coelho Neto.

Em 1888 viajou para estudos em Roma (Itália) e matriculou-se no Liceo Musicale Santa Cecília na classe de Harmonia (Eugenio Terziani) e na de piano (Giovani Sgambatti) e a seguir, ingressa na Academia Meister Schullew e no Conservatório Stern em Berlim. Na Alemanha, casa-se com a pianista norueguesa Walborg Bang, em 1893. De volta ao Rio de Janeiro apresenta a Série Brasileira 1897, marco do movimento nacionalista, que causa escândalo por usar reco-reco nas orquestras.

Nepomuceno apresentou pela primeira vez no Instituto Nacional de Música, uma série de canções em português. Estava declarada a guerra pela nacionalização da música erudita brasileira. O concerto atingia diretamente aqueles que afirmavam que a língua portuguesa era inadequada para o “bel canto”. A polêmica tomou conta da imprensa e Nepomuceno travou uma verdadeira batalha contra o crítico Oscar Guanabarino, defensor ardoroso do canto em italiano, afirmando “NÃO TEM PÁTRIA UM POVO QUE NÃO CANTA EM SUA LINGUA”.

Defendeu o uso da língua português na música erudita, tornando-se alvo de criticas: O Garatuja 1904 foi considerada a primeira opera brasileira no que se refere à música, ambientação e uso da língua. Compôs também Ártemis 1898, Coração Triste 1899 e Numa Concha 1913. Separado da esposa, doente e em dificuldades financeiras, passou seus últimos anos vivendo com o amigo Frederico Nascimento no bairro de Santa Tereza. Morreu em 16 de outubro de 1920, aos 46 anos de idade no Rio de Janeiro.